Unter Verwendung tiefer (endo-)phänotypischer Daten, die im Rahmen bevölkerungsbezogener und klinischer Kohortenstudien gewonnen wurden, wollen wir durch die Anwendung epidemiologischer und bioinformatischer Ansätze die Risikofaktoren, Ursachen sowie Marker neurodegenerativer Erkrankungen identifizieren. Gegenwärtig liegt der Schwerpunkt meiner Gruppe auf den folgenden drei Projekten:

„Tandem-Repeats“ im Zusammenhang mit neurogenomischer somatischer Instabilität und Neurodegeneration

Demenz und andere neurodegenerative Erkrankungen gehören weltweit zu den häufigsten Ursachen für Behinderungen und haben aufgrund des Mangels an wirksamen Behandlungen immense gesellschaftliche Auswirkungen. Für die Entwicklung besserer Präventions- und Therapiestrategien ist die Klärung der immer noch weitgehend unklaren genetischen Grundlagen und der Pathophysiologie dieser Krankheiten unerlässlich. Neue Erkenntnisse aus der Untersuchung seltener erblicher Repeat-Expansionskrankheiten wie der Huntington-Krankheit und vieler spinozerebellarer Ataxien, die durch die Verlängerung repetitiver DNA-Sequenzen („Tandem-Repeats“ (TRs)) verursacht werden, deuten darauf hin, dass TRs eine Instabilität der neuronalen DNA („neurogenomische somatische Instabilität“) hervorrufen und dadurch molekulare Veränderungen auslösen könnten, die zur neuronalen Degeneration führen. Die Rolle der weit verbreiteten TR-Variationen oder ihrer somatischen Instabilität bei der Pathogenese häufiger altersassoziierter neurodegenerativer Erkrankungen ist jedoch unbekannt.

Ein Schwerpunkt meiner Gruppe ist daher die Untersuchung der Rolle von TRs und ihrer somatischen Instabilität in der Pathogenese der neuronalen Degeneration, dem entscheidenden Merkmal aller neurodegenerativen Erkrankungen. Zu diesem Zweck werden wir: 1) ein genomweites Profiling anwenden, um systematisch TRs zu identifizieren, deren Größe oder somatische Instabilität mit der neuronalen Degeneration in der Allgemeinbevölkerung und/oder der Krankheitsschwere bei Repeat-Expansionskrankheiten zusammenhängt, und zwar mit einem innovativen Ansatz, der eine „liquid biopsy“ von neuronalem Gewebe, eine ultratiefe DNA-Sequenzierung mit hohem Durchsatz und ultrasensitive Biomarker der neuronalen Degeneration kombiniert, 2) die neuroanatomischen Bahnen, die von der somatischen TR-Instabilität betroffen sind, durch umfassende Neuroimaging-Analysen abzugrenzen und 3) die zugrunde liegenden molekularen und zellulären Mechanismen durch einen umfassenden integrativen Multi-omics-Ansatz mit experimenteller Validierung in neuronalen Zelllinien und postmortalem menschlichem Hirngewebe zu entschlüsseln.

Aufklärung der neuroanatomischen Grundlagen der Motorik über die Lebensspanne.

Eine Verschlechterung der motorischen Funktion ist ein frühes Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen, wohingegen körperliche Aktivität vor Neurodegeneration und kognitivem Rückgang schützen kann. Die Aufklärung der neuroanatomischen Grundlagen der motorischen Dysfunktion über die Lebensspanne hinweg ist daher sowohl für die Identifizierung früher Marker von neurodegenerativen Erkrankungen als auch für die Entwicklung wirksamerer präventiver und therapeutischer Strategien gegen diese Erkrankungen von entscheidender Bedeutung. Daher wollen wir hier in der bevölkerungsbezogenen Rheinlandstudie den Zusammenhang zwischen akzelerometerbasierter körperlicher Aktivität sowie “Inertial Motion Sensor”-basierter Ganzkörpermotorik mit der strukturellen Integrität und Konnektivität relevanter Hirnregionen über die Lebensspanne hinweg untersuchen.

Hypothalamische Dysfunktion als Treiber des altersbedingten kognitiven Rückgangs.

Der Hypothalamus ist das wichtigste homöostatische Zentrum des Körpers und spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Kognition. Ob die Pathologie des Hypothalamus ein Risikofaktor oder ein Marker für einen kognitiven Rückgang sein könnte, ist jedoch in der Allgemeinbevölkerung mangels einer Hochdurchsatz-Analysemethode nicht untersucht worden. Daher entwickeln wir in diesem Projekt ein neuartiges automatisiertes Parzellierungsverfahren, um hypothalamische Strukturen auf MR-Bildern genau abzugrenzen, und wollen diese Methode anwenden, um die Beziehung zwischen der strukturellen und funktionellen Integrität des Hypothalamus und der kognitiven Funktion in der bevölkerungsbezogenen Rheinlandstudie zu untersuchen.