Der Alzheimer-Risikofaktor Nummer eins

Das Protein ApoE4 gilt als wichtigster genetischer Risikofaktor für eine Alzheimer-Erkrankung.

Eine der zentralen Fragen in der Alzheimerforschung hängt mit einem unscheinbaren Protein zusammen. Es heißt ApoE4, etwa 15 Prozent der Menschen haben es – und genau diese Gruppe hat ein signifikant höheres Risiko, im Alter an Alzheimer zu erkranken. Warum das so ist und was genau dieses Protein im Gehirn anrichtet, das wollen Forscherinnen und Forscher schon seit vielen Jahren klären. Schritt für Schritt kommen sie dem Rätsel näher, aber noch konnten sie die Mechanismen nicht endgültig entschlüsseln.

Eigenständige Form von Alzheimer?

Eine Studie aus dem Jahr 2024 (Fortea et al., Nature Medicine) deutet sogar darauf hin, dass ApoE4 mehr ist als „nur“ Risikofaktor:  Falls diese Mutation im Erbgut zweifach vorliegt (also nicht nur auf einem Chromosom vorkommt, sondern ebenfalls auf dem zugehörigen Gegenstück), dann scheint diese Konstellation in den meisten Fällen zur Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung zu führen. Die doppelte Mutation (Fachleute sprechen von „ApoE4-Homozygotie“) wäre damit Auslöser für eine eigenständige, genetisch bedingte Form von Alzheimer.

Lieferdienst

ApoE ist die Abkürzung für Apolipo-Protein. Beim Menschen kommt es in drei Genvarianten vor: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Dieses Protein ist so etwas wie ein Lieferservice für das menschliche Gehirn: Es bringt wichtige Nährstoffe zu den Nervenzellen, beispielsweise mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Die kommen unter anderem in den Membranen vor, die die Nervenzellen umhüllen. Bestimmte ungesättigte Fettsäuren werden auch in Botenstoffe umgewandelt - sogenannte Endocannabinoide -, mit denen zahlreiche Funktionen des zentralen Nervensystems reguliert werden. Die Apolipo-Proteine spielen also eine tragende Variante für die Funktion des Gehirns. Die Transportfunktion erfüllen alle drei Typen gleich gut. Sie unterscheiden sich nur darin, wie stark das Risiko für eine Alzheimer-Erkrankung ausgeprägt ist: Bei ApoE4 liegt es zwölfmal so hoch wie bei ApoE3.

Um dieses Rätsel zu lösen, werfen die Forscherinnen und Forscher einen genauen Blick auf die molekularen Abläufe, an denen das Protein beteiligt ist. Da ist zum Beispiel die sogenannte Endozytose: So wird der Vorgang bezeichnet, bei dem das ApoE in das Innere der Nervenzellen gelangt. Sie docken an einen Membran-Rezeptor namens Sortilin an, der das ApoE anschließend weitertransportiert. Diese Endozytose ist für das Gehirn lebenswichtig: Wenn sie nicht funktioniert und deshalb zu wenige ungesättigte Fettsäuren in den Nervenzellen ankommen, verkümmern sie und sind anfällig für Entzündungen.

Eine mögliche Erklärung für die Probleme mit ApoE4 haben Forschende vom DZNE gefunden. Üblicherweise nämlich bindet das ApoE an den Rezeptor Sortilin, dieser bringt es mitsamt den geladenen Fettsäuren ins Zellinnere und kehrt sofort wieder zurück an die Zelloberfläche, um neues ApoE einzuschleusen. Das geschieht viele Male pro Stunde, damit die Nervenzellen gut mit den dringend benötigten Fettsäuren versorgt werden. Bei ApoE4 aber gerät dieser Vorgang ins Stocken: Zwar bindet der Rezeptor Sortilin das Protein ganz normal und bringt es ins Zellinnere – dort aber verklumpt er und kann deshalb nicht zur Zelloberfläche zurückkehren. Damit kommt die Endozytose zum Erliegen, es gelangen keine neuen Fettsäuren mehr ins Zellinnere und die Nervenzellen sterben ab. An dieser Stelle könnte eine neuartige Therapie ansetzen: Forscherinnen und Forscher versuchen, ein Medikament zu entwickeln, das diese Verklumpung verhindert.

ApoE hat aber auch einen Einfluss auf die Amyloid-Ablagerung in Plaques: ApoE verklebt Amyloid und beschleunigt daher dessen Aggregation und Ablagerung. Durch ApoE4, den wichtigsten Risikofaktor für Alzheimer, verklumpt Amyloid in viel stärkerem Ausmaß als durch die beiden anderen ApoE Varianten*. ApoE selbst wird massiv von Mikrogliazellen gebildet, die in direktem Kontakt zu Plaques stehen. Sie scheinen ApoE daher regelrecht in den Plaque zu pumpen.

^{_{Stand: 19.05.2023}}