BACE1: Ein Schlüssel-Enzym bei der Bildung von Amyloid

Als um die Jahrtausendwende das Enzym BACE1 entdeckt wurde, flammte für einen Moment die Hoffnung auf ein wirkungsvolles Alzheimer-Medikament auf: Das Enzym ist dafür mitverantwortlich, dass im Gehirn die Amyloid-Plaques entstehen – jene Ablagerungen, die bei Alzheimer-Erkrankten zu finden sind. Wenn man die Aktivität von BACE1 unterdrückt, so war damals die Hypothese, dann könnte die Bildung von Amyloid beta, das sich in den Plaques ansammelt, reduziert werden. Mit diesem Ansatz hoffte man, den Ausbruch von Alzheimer hinauszuzögern oder gar zu verhindern.

Inzwischen wurden mehrere sogenannte Inhibitoren getestet; das sind Medikamente, mit denen die Aktivität von BACE1 eingeschränkt werden sollte. Die Wirkstoffe bewirkten allerdings keine Verbesserung, die Studien sind damit gescheitert. Trotzdem gilt BACE1 bis heute als Schlüssel zu den Amyloid-Plaques; die Forschung beschäftigt sich deshalb weiterhin intensiv mit dem Enzym und dessen Funktion.

BACE1 ist ein anderer Begriff für Beta-Sekretase, ein Enzym aus der Familie der Proteasen. Die Proteasen spalten andere Proteine und verändern sie damit. BACE1 kommt ganz natürlich bei jedem Menschen vor, es spielt in den unterschiedlichsten Zellarten überall im Körper eine Rolle. Für die Entstehung von Beta-Amyloid sind jene BACE1-Enzyme mitverantwortlich, die in den Gehirnzellen zu finden sind.

Beta-Amyloid entsteht durch einen komplexen Prozess aus mehreren Schritten aus einem Vorläuferprotein namens APP (amyloid precursor protein). Das APP durchläuft eine sogenannte enzymatische Spaltung – und genau da kommt BACE1 ins Spiel. Der erste und damit entscheidende Schritt der Kaskade ist die Spaltung durch BACE1. Eines der Produkte, das bei dieser Spaltung entsteht, wird in einem nächsten Schritt von der Gamma-Sekretase in Amyloid beta verwandelt.

Das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, hat eine genetische Komponente. Es sind mehrere, wenn auch selten vorkommende Varianten vom Amyloid-Vorläuferprotein APP bekannt, die das Krankheitsrisiko stark erhöhen oder senken. Und genau das ist einer der Risikofaktoren für eine Alzheimer-Erkrankung: Manche dieser APP-Varianten werden von BACE1 besser verarbeitet, andere schlechter. In Abhängigkeit davon entsteht bei jedem Menschen mehr oder eben auch weniger des risikoreichen Amyloid. Menschen mit Trisomie 21 besitzen beispielsweise ein stark erhöhtes Alzheimer-Risiko, da sie drei Kopien des Chromosoms 21 haben, welches auch das Gen für APP enthält. Hierdurch wird mehr Beta-Amyloid gebildet.

BACE1 gilt als möglicher Anhaltspunkt für ein Alzheimer-Medikament. Mit den Inhibitoren soll die Aktivität von BACE1 gebremst werden. Warum die bisherigen Studien gescheitert sind, ist noch nicht abschließend geklärt. Einer der Gründe könnte sein, dass mit der Therapie zu spät begonnen wurde – in einem Moment, in dem die Probandinnen und Probanden bereits über kognitive Beeinträchtigungen klagten. Möglicherweise war die Krankheit da schon zu weit fortgeschritten. Eine Möglichkeit für die Forschung ist es deshalb, eine solche BACE1-Therapie schon zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf auszuprobieren. Weil aber BACE1 mehr Funktionen hat als nur die Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins, könnte eine Unterdrückung dieses Enzyms allerdings dazu führen, dass es auch wünschenswerte – und notwendige - Aufgaben innerhalb der Zelle nicht mehr erfüllt. In bisherigen Studien wurde BACE1 sehr stark um 80 Prozent gedrosselt, was möglicherweise zu unbeabsichtigten Nebeneffekten geführt hat. Denkbar ist, dass sich mit einer weniger starken Drosselung bessere Ergebnisse erzielen lassen.

Eine andere Einsatzmöglichkeit für einen solchen Inhibitor ist im späteren Krankheitsverlauf denkbar: Es gibt inzwischen Antikörper, mit denen sich die Amyloid-Plaques im Gehirn entfernen lassen; diese Medikamente sind in vielen Ländern wie den USA zugelassen, in der EU indes nicht. Möglicherweise könnte ein BACE1-Inhibitor nach einer solchen Therapie verabreicht werden, damit keine neuen Plaques entstehen.

^{_{Stand: 13.08.2024}}