Forscher finden Steuerelement der Huntington-Krankheit

Molekulare Troika reguliert Produktion eines schädlichen Proteins

Bonn, 26. Februar 2013. Ein Verbund dreier Moleküle ist ein möglicher Ansatzpunkt für die Behandlung der Hirnerkrankung Chorea Huntington. Das berichtet ein internationales Forscherteam unter Beteiligung des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn und der Universität Mainz heute im Online-Journal „Nature Communications“. Demnach kontrolliert der sogenannte MID1-Komplex die Herstellung eines Proteins, das Nervenzellen schädigt.

Chorea Huntington, auch „Huntington-Krankheit“ genannt, ist eine vererbbare Erkrankung des Gehirns, die sich als Störungen der Bewegung und Psyche äußert. In Deutschland sind derzeit etwa 8.000 Patienten von der Krankheit betroffen, pro Jahr gibt es einige hundert neue Fälle. Die Krankheit bricht meist im Alter von 35 bis 50 Jahren aus. Sie ist bislang unheilbar und führt unweigerlich zum Tode. Ursache ist ein besonderer Gendefekt: Auf der DNA, dem Träger der Erbinformation, sind gewisse Abschnitte als mehrfache Kopie aneinandergereiht. „Solche Wiederholungen findet man auch bei gesunden Menschen. Aber im Fall von Chorea Huntington sind diese Sequenzen länger als gewöhnlich“, erläutert Dr. Sybille Krauß vom DZNE in Bonn.

Die längeren DNA-Sequenzen bei Chorea Huntington führen dazu, dass ein Eiweiß mit dem Namen „Huntingtin“ nicht korrekt gebildet wird. Denn die DNA kommt einem Archiv gleich, das Baupläne für Eiweiße (Proteine) enthält. Fehler in der DNA spiegeln sich daher in fehlerhaften Proteinen wider. „Für den Organismus ist das Huntingtin lebensnotwendig. Es ist ein Multitalent, das für viele Vorgänge von Bedeutung ist“, unterstreicht Krauß. „Ist das Protein fehlerhaft, so führt das zum Absterben von Gehirnzellen.“

Im Fokus: die Proteinherstellung

In der aktuellen Studie nahmen die Wissenschaftler um Sybille Krauß und die Mainzer Humangenetikerin Susann Schweiger einen entscheidenden Schritt der Proteinherstellung unter die Lupe – die Translation. Dabei wird die Kopie der DNA, die sogenannte Boten-RNA, in den Eiweißfabriken der Zelle abgelesen. Bei Chorea Huntington enthält die Boten-RNA eine ungewöhnlich hohe Zahl aufeinanderfolgender CAG-Sequenzen – wobei das Kürzel CAG die Bauanleitung für den Proteinbaustein „Glutamin“ beschreibt.

Die sich wiederholenden Sequenzen – Forscher sprechen von „Repeats“ – haben unmittelbare Folgen: Glutamin wird vermehrt in Huntingtin eingebaut. Das Protein ist infolgedessen fehlerhaft. Sybille Krauß und Kollegen haben nun einen Verbund aus drei Molekülen identifiziert, der hier ansetzt. „Wir konnten zeigen, dass dieser Komplex an die Boten-RNA bindet und die Herstellung des fehlerhaften Huntingtins steuert“, sagt Krauß. Reduzierten die Wissenschaftler die Konzentration des sogenannten MID1-Komplexes in der Zelle, dann ging auch die Produktion des defekten Proteins zurück.

„Würde man einen Weg finden, auf diesen Komplex einzuwirken, etwa mittels Pharmaka, dann wäre es denkbar, die Herstellung des fehlerhaften Huntingtins direkt zu beeinflussen. Ein solche Therapie würde nicht erst bei den Symptomen, sondern bereits bei den Ursachen von Chorea Huntington ansetzen“, so Krauß.

Hintergrund: Drei Moleküle kommen zusammen

Der Komplex umfasst das namensgebende MID1 sowie die Proteine PP2Ac und S6K. „Jedes einzelne dieser Proteine ist bekanntermaßen wichtig für die Translation. Wir haben herausgefunden, dass sie im speziellen Fall von Chorea Huntington gemeinsam an die CAG-Sequenzen andocken. Das war bislang nicht bekannt. Wir haben zudem festgestellt, dass die Bindung umso stärker ist, je länger die Repeats sind“, so Krauß. „Bei Sequenzen von normaler Länge konnten wir hingegen keine oder nur eine schwache Bindung beobachten.“

Die Bonner Molekularbiologin und ihre Kollegen untersuchten die Wirkung des MID1-Komplexes und das Zusammenspiel seiner Bestandteile in einer Serie aufwändiger Laborexperimente. „In diesem Projekt stecken mehrere Jahre Forschungsarbeit“, sagt Krauß. Neben biochemischen Verfahren verwendeten die Wissenschaftler auch Zellkulturen, überdies analysierten sie Proteine aus den Hirnen von Mäusen. Das Erbgut der Tiere war so verändert worden, dass es eine große Zahl aufeinanderfolgender CAG-Sequenzen aufwies, wie es für Chorea Huntington typisch ist.

Aus anderen Untersuchungen war bereits bekannt gewesen, dass das Protein MID1 bevorzugt an Boten-RNAs andockt. Nun konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass das Protein MID1 auch an Boten-RNAs mit überlangen CAG-Sequenzen bindet. Experimente zeigten außerdem, dass sich die Proteine PP2Ac und S6K bei Anwesenheit von MID1 ebenfalls an die RNA anlagerten. Doch diese Bindung blieb aus, wurde die Wirkung von MID1 eingedämmt. „Daraus können wir schließen, dass aus diesen drei Proteinen ein molekularer Komplex entsteht, der an die RNA gekoppelt ist. Das MID1 ist eine Schlüsselkomponente. Es scheint seine Partner zusammen zu halten“, kommentiert Krauß die Versuchsergebnisse.

Komplex steuert Proteinherstellung

Nachweisen konnten die Forscher außerdem, dass der MID1-Komplex die Translation von RNAs mit überlangen CAG-Sequenzen kontrolliert. Hierfür untersuchten sie verschiedene, speziell gezüchtete Zellkulturen. Die Zellen produzierten entweder normales Huntingtin oder aber – bedingt durch überlange Sequenzen im Erbgut – eine fehlerhafte Variante dieses Proteins. Durch ein „Knock-Down“ genanntes Verfahren drosselten die Wissenschaftler nun das Aufkommen von MID1 innerhalb der Zellen. Der Ausfall dieses Proteins, das ein wesentlicher Bestandteil des MID1-Komplexes ist, hatte unmittelbare Folgen: Die Herstellung des fehlerhaften Huntingtins ging zurück. „Die Produktion von normalen Huntingtin war jedoch nicht betroffen“, betont Krauß. „Das ist ein weiterer Beleg dafür, dass der MID1-Komplex sehr spezifisch wirkt, nämlich auf RNAs mit überlangen CAG-Sequenzen.“

Hohe Spezifität

In dieser Wirkung sieht die Bonner Molekularbiologin eine besondere Chance, die Huntington-Krankheit zu behandeln: „Der MID1-Komplex ist ein vielversprechender Angriffspunkt für eine Therapie. Denn über ihn besteht die Möglichkeit, die Herstellung nur des fehlerhaften Huntingtins zu unterdrücken. Für das normale Huntingtin gäbe es dann keine negativen Folgen. Das ist der Clou an der Sache. Das normale Protein wird nämlich im Körper der Patienten ebenfalls produziert und ist wichtig für den Organismus.“

Ein geeigneter Wirkstoff zeichne sich noch nicht ab, meint Krauß. Die nächste Entwicklung sei aber abzusehen: „Wir wollen nun mögliche Substanzen im Labor testen“, sagt sie.

Originalveröffentlichung
Translation of HTT mRNA with expanded CAG repeats is regulated by the MID1-PP2A protein complex.
Sybille Krauß, Nadine Griesche, Ewa Jastrzebska, Changwei Chen, Désiree Rutschow, Clemens Achmüller, Stephanie Dorn, Sylvia M. Boesch, Maciej Lalowski, Erich Wanker, Rainer Schneider, Susann Schweiger. Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms2514.

Abstract

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