EINFÜHRUNG: Die Alzheimer Demenz stellt eine der gefürchtetsten Alterserkrankungen dar mit weltweit über 100 Millionen Erkrankten im Jahre 2050. Obwohl bei Alzheimer Familien einige seltene Mutationen nachgewiesen wurden, sind in der überwiegenden Zahl der Patienten (99%), den sogenannten sporadischen Alzheimer Fällen, bislang keine Ursachen für diese Erkrankung gefunden worden. Trotz der enormen Anstrengungen der Wissenschaftler in den letzten zwei Jahrzehnten gibt es bis heute keine Behandlungsmöglichkeit, die das Erkrankungsalter oder den Verlauf signifikant beeinflussen. Ein Hauptmerkmal der Erkrankung sind Ablagerungen eines giftigen Proteins im Gehirn, dem beta-Amyloid. Auf Grund der Erkenntnis, dass sich die Bildung von Amyloidablagerungen (Plaques) mit dem Alter verlangsamt, rückte der Abtransport des toxischen Peptids aus dem gealterten Gehirn in den Vordergrund der aktuellen Forschung. Einen wichtigen Ansatzpunkt hierfür stellen die Blutgefäße des Gehirnes dar. Das Gehirn wird durch die Blut-Hirn-Schranke, einer komplexen Ansammlung von selektiven molekularen Transportern, die den Ein- und Abtransport von verschiedensten Stoffen zum und von Gehirn regulieren, abgeschirmt. Verschiedene Forschungsarbeiten der Rostocker Wissenschaftler gaben bereits Hinweise, dass die Blut-Hirn-Schranke genutzt werden kann, um das toxische Amyloid aus dem Gehirn zu transportieren, das sich im Alzheimer Gehirn zu Plaques und anderen Läsionen zusammenlagert.
WISSENSCHAFTLICHE ENTDECKUNG: Während der letzten sieben Jahre hat Prof Jens Pahnke von der Universität Rostock und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), dass vor 2 Jahren gegründet wurde, zahlreiche neue Alzheimer Mausmodelle etabliert, die Defizite in spezifischen Transportmolekülen an der Blut-Hirn-Schranke aufweisen. Die Analyse dieser Modelle in enger Zusammenarbeit mit Kollegen aus den USA (Emory University, Atlanta) und aus Kanada (University of British Columbia, Vancouver) zeigte, dass ein Transporter, namentlich ABCC1, ein überaus potenter Auswärtstransporter für das toxische Alzheimer Amyloid aus dem Gehirn ist. Frühere Studien zeigten bereits einen geringen Einfluss des Transporters ABCB1, der jetzt jedoch neuentdeckte Transporter ABCC1 erzeugt bei Funktionsverlust einen bemerkenswerten 12-fachen Anstieg des Amyloids im Gehirn. Diese neue Entdeckung wurde dann in Zellkulturversuchen und weiteren neuen Mausmodellen bestätigt. Die gewonnenen Daten aus den Mausuntersuchungen zum Einfluss des Transporters ABCC1 wurden dann in ein umfassendes mathematisches Modell eingearbeitet, um Vorhersagen zum Erkrankungsbeginn und -verlauf zu ermöglichen.
Nachfolgend suchten Prof. Pahnke und seine Kollegen nach Substanzen und Medikamenten, die den Transporter ABCC1 aktivieren, um das therapeutische Potential dieser Entdeckung auszuloten. Aktuell ist die Arbeit der pharmazeutischen Industrie jedoch auf Inaktivatoren gerichtet, da ABC Transporter auch eine wichtige Rolle bei der Chemotherapieresistenz in der Krebsbehandlung spielen. Nach umfangreicher Recherche konnte der Stoff Thiethylperazin (Torecan®) identifiziert werden, der aktuell in den USA als Medikament gegen Übelkeit und Erbrechen eingesetzt wird, aber in Deutschland bereits 2001 auf Grund neuerer Entwicklungen vom Markt genommen wurde. Die Rostocker Forscher konnten unter Anwendung des Thiethylperazins die Amyloidmenge in Mäusen um ca. 70% innerhalb von 25 Tagen senken.
RELEVANZ: Die Rostocker Wissenschaftler zeigen zum ersten Mal diesen neuen und therapeutisch wichtigen Mechanismus bei dem der Transporter ABCC1 die Menge von Amyloid im Gehirn von Alzheimer Mäusen reguliert. Zusätzlich identifizierten die Forscher ein wichtiges Ziel für die zukünftige Behandlung der Alzheimer Demenz, das darüber hinaus auch den variablen Beginn sowie den variablen klinischen Verlauf der sporadischen Form der Alzheimer Demenz erklären kann. Hier insbesondere spielt die Abhängigkeit der Funktion der ABC Transporter von der Funktion der Mitochondrien (Kraftwerke der Zellen) eine wichtige Rolle, da letztere substantiellen Altersveränderungen in ihrer Funktion unterworfen sind.
Dieser neuentdeckte Reinigungsmechanismus des Gehirnes ermöglicht nun die Erforschung neuer Ansätze zur Diagnostik, Therapie und Prävention der Alzheimer Demenz.
REFERENZ: M Krohn*, C Lange*, J Hofrichter, K Scheffler, J Stenzel, J Steffen, T Schumacher, T Brüning, AS Plath, F Alfen, A Schmidt, F Winter, K Rateitschak, A Wree, J Gsponer, LC Walker, and J Pahnke: Cerebral amyloid-β proteostasis is highly regulated by the membrane transport protein ABCC1 in mice, publiziert in: The Journal of Clinical Investigation, 01.09.2011 New online first (http://www.jci.org/just-published)
KONTAKT INFORMATION:
Prof Dr Dr Jens Pahnke, EFN
Universität Rostock und DZNE
E-Mail: jens.pahnke@uni-rostock.de,
Tel: +49 381 494 4700
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Pressestelle der Universität Rostock:
Dr Ulrich Vetter,
E-mail: ulrich.vetter@uni-rostock.de,
Tel: +49 381 498 1013,
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