Altern ist die fortschreitende Anhäufung von geschädigten Makromolekülen und zellulären Strukturen, die die Gewebehomöostase negativ beeinflussen. Als multifaktorieller biologischer Prozess beeinflusst das Altern unweigerlich die Fitness des Organismus und erhöht die Anfälligkeit für infektiöse und chronische Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen. Mit dem demographischen Wandel hin zu einer Bevölkerung mit mehr älteren Menschen wird es unerlässlich, neue, langfristig wirksame Strategien zu entwickeln, die helfen, altersbedingte Störungen zu lindern. In den letzten Jahren haben spannende Studien ein breites Spektrum pharmakologischer, diätetischer und genetischer Interventionen beschrieben, die die Langlebigkeit multizellulärer Organismen fördern können. Aufgrund ihrer positiven Auswirkungen auf die Gesundheit und Stressresistenz können die zugrunde liegenden lebensdauerverlängernden Signalwege vielversprechende Ziele für die Behandlung altersbedingter chronischer Krankheiten sein. Unser Labor untersucht das Zusammenspiel von Epigenetik, Mitochondrienfunktion und Stoffwechsel bei alternden und neurodegenerativen Erkrankungen. Im Rahmen unseres Programms konzentrieren wir uns auf metabolische Veränderungen, die bei Tieren mit mitochondrialen Läsionen auftreten. Darüber hinaus untersuchen wir diejenigen epigenetischen Regulatoren, die die transkriptionelle Flexibilität fördern, die den Programmen zur Verlängerung der Lebenserwartung und umweltinduzierten Stoffwechselanpassungen zugrunde liegt. Unser letztes Ziel ist es, die Relevanz dieser Faktoren für den Beginn und das Fortschreiten neurodegenerativer Prozesse zu definieren. Darüber hinaus wollen wir mit genetischen und pharmakologischen Ansätzen molekulare Ziele aufdecken und Proof-of-Principle-Compound-Screenings mit potenziellen Anwendungen in präklinischen Studien durchführen.

Mitochondriale Dysfunktion. Wir untersuchen die Bedeutung der mitochondrialen Bioenergetik für die zellulären Stoffwechselreaktionen. Unsere bisherige Arbeit hat neuartige, mitochondrienabhängige Molekularkaskaden aufgeklärt, die zum Zelltod und zur neuronalen Dysfunktion beitragen (Sendoel A. et al, 2014; Gioran A. et al, 2014; Meyer K. et al, 2015). Im Rahmen menschlicher Pathologien, die kausal mit der mitochondrialen Dysfunktion verbunden sind, suchen wir nach neuen molekularen Akteuren, die mitochondrialen Läsionen entgegenwirken und die damit verbundenen degenerativen Prozesse verbessern können. Als Teil unserer translationalen Bemühungen führen wir in vitro und in vivo Screening von biologisch aktiven Molekülen durch. Potenzielle Kandidatenverbindungen werden derzeit auf ihre positiven Auswirkungen auf das Überleben und die Fitness von Nematoden sowie Mäusen mit mit mitochondrialen Defekten getestet. Dies kann Wege für neuroprotektive Strategien eröffnen.
 

Epigenetische Plastizität und neurodegenerative Prozesse. Wir wollen die epigenetischen Mechanismen verstehen, die den altersbedingten Prozessen bei Metazoanen zugrunde liegen. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die replizierungsunabhängige Histonvariante H3.3 C. elegans Langlebigkeitspfade durch die Aufrechterhaltung der transkriptionellen Plastizität ermöglicht (Piazzesi A. et al, 2016). Als nächstes werden wir unsere Untersuchung der epigenetischen Faktoren fortsetzen, die diese Alterungs-Modifikatoren vereinheitlichen könnten. Unsere Arbeit erstreckt sich auch auf andere Aspekte der Chromatin-Remodellierung. Insbesondere geht es uns darum, die Bedeutung des SWI/SNF/BAF-Komplexes für altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen zu verstehen. Als Teil unseres Programms werden wir untersuchen, wie abnormale SWI/SNF/BAF-Komplexaktivitäten die neuronale Verwundbarkeit bei Tieren verbessern können, die durch Stoffwechsel- und Umwelteinflüsse gefährdet sind.