Gedächtnisbildung und Vergessen erfordern eine Stärkung und Schwächung von Synapsen. Die Synapsenschwächung ist auch ein häufiges frühes Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen. Sie führt zu Gedächtnisverlust im Hippocampus, dem Hirnareal, das als erstes und am stärksten von der Alzheimer-Krankheit betroffen ist. Unser Team hat sich zum Ziel gesetzt, Moleküle zu identifizieren und zu manipulieren, die Synapsen verstärken oder schwächen, um neurodegenerativen Erkrankungen entgegenzuwirken. Dazu verwenden wir eine Kombination aus Live-Bildgebung, Nanoskopie, Elektrophysiologie, Biochemie, Genomik und Verhaltenstechniken.

Kürzlich fanden wir heraus, dass Syt3, ein Kalziumsensor für Membranfusionsvorgänge, AMPA-Rezeptoren internalisiert, um Synapsen zu schwächen und das Vergessen zu fördern (Awasthi et al. Science 2019). Der Knockout von Syt3 verhindert die Schwächung von Synapsen auf, fördert eine länger anhaltende Stärkung von Synapsen und blockiert das Vergessen bei Mäusen. Ein gezielter Eingriff in die  Syt3-Funktion könnte den Gedächtnisverlust bei der Alzheimer-Krankheit verhindern. Wir verwenden spezialisierte Verhaltenstests zur Quantifizierung des Vergessens und der Synapsenstabilität bei der Aufrechterhaltung oder Modifizierung von Erinnerungen.

Wir entdeckten, dass TRPV1, ein Kanal, der durch Wärme und Endocannabinoide aktiviert wird, in OLM-Neuronen im Hippocampus exprimiert wird und ihre exzitatorische Innervation fördert (Hurtado-Zavala et al. Nat. Comm. 2017). Diese Neuronen sind sehr anfällig für Degeneration, die zu Gedächtnisverlust führt. Wir untersuchen die Funktion von TRPV1- und OLM-Neuronen in sogenannten sharp wave ripples - Gehirnwellen, die während des Schlafs auftreten und notwendig sind, um neue Erinnerungen zu konsolidieren.

Kürzlich fanden wir auch heraus, dass Syt4, die auf BDNF-Vesikeln lokalisiert ist, das Einfangen dieser Vesikel an aktiven Synapsen im Hippocampus fördert (Bharat et al. Cell Rep., 2017) und die BDNF-Freisetzung reguliert, um so die Synapsenstärke in einem für das normale Gedächtnis optimalen Bereich zu halten (Dean et al. Nat. Neurosci. 2009). Wir fanden ferner heraus, dass BDNF von Astrozyten aufgenommen wird und deren Territorium vergrößert. Dies könnte Synapsen im Striatum schützen - dem Hirnareal, das als erstes und am stärksten von der Huntington- und Parkinson-Krankheit betroffen ist.

Intaktes Gedächtnis und Demenz sind wahrscheinlich multifaktorielle Zustände und umfassen eher ein Muster der Genexpression als einzelne "Gedächtnis"-Moleküle. Unser Ziel ist die Identifizierung der "Gedächtnis-Signatur", die für die Gedächtniskodierung (Synapsenverstärkung) und das Vergessen (Synapsenschwächung) notwendig ist, in Hirnschnitten und von hIPSC abgeleiteten neuronalen Netzwerken. Diese Informationen werden es uns ermöglichen, kognitionsfördernde Wirkstoffe zu entdecken, die auf die Gedächtnissignatur abzielen.