Die extrazelluläre Matrix (EZM) spielt eine Schlüsselrolle bei der physiologischen synaptischen Plastizität, beim Lernen und beim Gedächtnis (Dityatev et al., 2010). Die zugrundeliegenden Mechanismen sind zahlreich, z. B. Regulation von spannungsabhängigen L-Typ-Ca²⁺-Kanälen, NMDA-Rezeptoren, Ca²⁺-abhängigen K⁺-Kanälen und Modulation der axonalen Erregbarkeit (Evers et al., 2002; Kochlamazashvili et al., 2010; Morellini et al., 2017; Minge et al., 2017).

In alten Gehirnen, bei bestehender Depression und bei Demenz ist die EZM-Expression erhöht und es kommt zu Veränderungen im Sulfatierungsmuster der EZM-Moleküle. Unsere laufende Forschung konzentriert sich auf die Analyse der Mechanismen, die die Hochregulierung der EZM und die nachfolgenden Vorgänge steuern, die die synaptischen und kognitiven Funktionen beeinflussen.

Andererseits zeigen unsere Untersuchungen, dass die neurale EZM, insbesondere in Form von Hyaluronsäure und chondroitinsulfatreichen perineuronalen Netzen, beim Ketaminmodel der Schizophrenie, abgeschwächt ist (Matuszko et al., 2017; Kaushik et al., 2020).

Eine Verminderung der EZM kann zu epilepsieartiger Aktivität führen (Vedunova et al., 2011; Garau et al., 2015). Zu den Mechanismen, die der EZM-Verminderung zugrunde liegen, gehören die Matrixmetalloproteinasen, beispielsweise ADAMTS4/5 und MMP-9. Sie scheinen von dopaminergen und serotoninergen Sytemen kontrolliert zu werden, an denen D1-ähnliche bzw. 5-HT7-Rezeptoren beteiligt sind (Mitlöhner et al., 2020; Bijata et al., 2017).

Die mechanistische Analyse EZM-vermittelter Regulierungen im Gehirn wird in unserer Gruppe durch die Suche nach neuen wirksamen Präparaten und Gentherapiestrategien ergänzt, die in klinischen Studien Verwendung finden können, um bei neurodegenerativen und psychatrischen Erkrankungen auf die EZM einzuwirken. Die Wirkung vielversprechender Behandlungsmöglichkeiten wird an experimentellen Modellen für Alzheimer, FTD und anderen Tauopathien, vaskuläre Demenz, Epilepsie und Depression getestet.

Für die präklinische Charakterisierung von Medikamenten, die auf die EZM einwirken, nutzen wir eine etablierte Reihe von synaptischen und kognitiven Tests. Außerdem entwickeln wir neue Tests, um die Rolle der EZM bei der Regulierung neuraler Netzwerkaktivität zu untersuchen, insbesondere während des Umlernens, von dem man weiß, dass es stark von der EZM abhängt (Morellini, et al., 2010). Zur Untersuchung der funktionalen Dynamik der neuralen Netzwerke sowie der Struktur der Mikroglia und der vierteiligen Synapsen verwenden wir die In-vivo-2-Photonen-Mikroskopie, um die neuronale Aktivität und die Mikroglia (Cangalaya et al., 2020) sichtbar zu machen. Außerdem nutzen wir maßgeschneiderte AAV-basierte fluoreszierende Sonden zur Markierung von EZM, Astroglia, Prä- und Postsynapsen. In einer virtuellen Umgebung erfogt eine Echtzeitbildgebung der lerninduzierten Neuzuordnung im retrosplenialen Kortex.

Um Behandlungsmethoden zu entwickeln, die auch im fortgeschrittenen Stadium von neurodegenerativen Erkrankungen wirksam sind, sehen wir die Notwendigkeit das neuroplastizitätsfördernde EZM-Targeting mit kognitivem Training und Ansätzen zur Entfernung toxischer Aggregate zu kombinieren (Labus et al., 2020), um die Neuroinflammation zu kontrollieren (Kaushik et al., 2018; Stoyanov et al., 2020) und die Neurogenese (Caiazzo et al., 2011) sowie Synaptogense (Suzuki et al., 2020) zu fördern.