Forschungsschwerpunkte
Frontotemporale Demenz (FTD) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind unheilbare neurodegenerative Erkrankungen mit überlappenden Krankheitsgenen und ähnlicher Neuropathologie. Die häufigste Ursache ist eine massive Verlängerung eines (GGGGCC)n Repeats des C9orf72 Gens. Wir konnten zeigen, dass die Repeat-Region in allen Leserahmen in aggregierende Dipeptide-Repeat (DPR) Proteine (poly-GA, -GP, -GR, -PA, und -PR) translatiert wird, obwohl der Repeat in einem Intron liegt und kein ATG-Startkodon vorliegt (Mori&Weng et al., Science 2013). Finanziert von ERC, der NOMIS Stiftung und dem SyNergy Exzellencluster untersuchen wir jetzt die Rolle der DPR-Proteine in der Pathogenese, um DPR-Synthese und/oder -Toxizität zu hemmen und so C9orf72 ALS/FTD vorzubeugen oder zu behandeln. Poly-GA Aggregate sind toxisch, weil sie wichtige zelluläre Proteine sequestrieren (May et al., Acta Neuropathol 2014). Zumindest die hydrophoben DPR Proteine poly-GA, -GP und -PA werden zwischen Zellen weitergegeben (Zhou et al., EMBO Mol Mode 2017). Weil Antikörpern die poly-GA Aufnahme und Aggregation in Zellkultur hemmen, testen wir jetzt Immuntherapie im Mausmodell. Wir konnten poly-GP im Liquor von C9orf72 ALS/FTD Patienten nachweisen (Lehmer et al., EMBO Mol Med 2017). Weil sich die poly-GP Spiegel vor und nach Krankheitsausbruch nicht unterscheiden, vermuten wir, dass DPR Proteine eine frühe Rolle in der Pathogenese spielen und in einer Kaskaden-Reaktion TDP-43 Aggregation und Neurodegeneration auslösen.
Wir untersuchen die C9orf72 Pathogenese in primären Neuronen und Mausmodellen (mit B. Wefers, DZNE München), mit Proteomics (mit F. Meißner und M. Mann, MPI Martinsried) und Kryoelektronentomographie (mit R. Fernandez-Busnadiego and W. Baumeister, MPI Martinsried). Wenn immer möglich, versuchen wir unsere Ergebnisse in Hirngewebe von Patienten zu bestätigen (mit T. Arzberger, DZNE München). Mit unseren zellulären Assays untersuchen wir die ungewöhnlichen Mechanismen der Translation des verlängerten C9orf72 Repeats um Inhibitoren für eine zukünftige Therapie zu finden.
Unsere bisherigen Erkenntnisse zu C9orf72 Pathogene weisen auf eine zentrale Rolle des RNA-Metabolismus und des Proteinabbaus hin. Erstaunlicherweise, haben seltenere pathogene Mutationen in vielen anderen ALS/FTD-Genen ähnliche Folgen. Wie bei der C9orf72 Mutation ist unklar, warum diese Veränderungen TDP-43 Aggregation auslösen, wie sie in etwa 90% aller ALS-Fälle auftreten. Deshalb untersuchen wir auch andere bestätigte und vermutete ALS/FTD auslösende Mutationen, um die kritischen gemeinsamen Mechanismen, die letztlich zu TDP-43 Aggregation, Neurodegeneration und den klinischen Symptomen führen, besser zu verstehen. So konnten wir kürzlich zeigen, dass TDP-43 den Transport der sogenannten recycling endosomes reguliert und so die Rezeptoren für Neurotrophe Faktoren an die Zelloberfläche zurückbringt (Schwenk et al., EMBO J 2016).