Synapsen sind neuronale Verknüpfungen, die für die Informationsübertragung zwischen Nervenzellen verantwortlich sind. Ihre Bildung und Remodellierung bestimmt die neuronale Konnektivität innerhalb des Gehirns und beeinflusst kognitive Funktionen. Der alterungsbedingte Verlust von Synapsen beeinträchtigt neuronale Netzwerke und führt zu progressiven funktionellen als auch strukturellen Veränderungen im Gehirn, die zu kognitiven Defiziten im Alter beitragen. Die Untersuchung von molekularen Signalwegen, die der Umstrukturierung von Synapsen zugrunde liegen, kann Aufschluss über die Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen liefern. In diesem Zusammenhang konnten wir bereits zeigen, dass die Wiederherstellung des Recyclings synaptischer Vesikel den Verlust dendritischer Spines in einem Model für die Huntington-Krankheit vorbeugt (Richards P. et al., 2011). Im Kontext von neuronaler Plastizität untersuchten wir zudem die Bedeutung der raumzeitlichen Regulation von Kalzium (Ca²⁺)-Strömen. Wir konnten zeigen, dass aktivitätsinduzierte Veränderungen der intrazellularen Ca²⁺-Konzentration wesentlich bei der Regulation von synaptischer Plastizität beteiligt sind (Ziviani E., et al., 2010; Lippi G. et al., 2011). Ein weiterer Wissenschaftsschwerpunkt beschäftigt sich mit der Rolle der Histon-Variante H3.3. Unsere Untersuchungen belegen dabei, dass H3.3 in Nervenzellen an der Etablierung aktivitätsabhängiger Transkriptionsmuster beteiligt ist als auch lebensverlängernde Signalwege in Fadenwürmen reguliert (Michod D. et al., 2012; Piazzesi A. et al., 2016). Ziel unserer Forschung ist die Identifizierung weiterer epigenetischer Faktoren, die der Aufrechterhaltung synaptischer Plastizität zugrunde liegen und mögliche Angriffspunkte für Behandlungsstrategien liefern können.

Ca²⁺-Remodeling und neuronale Plastizität

Die raumzeitliche Regulation von Ca²⁺-Signalen spielt eine entscheidende Rolle für eine Vielzahl von synaptischen Prozessen und der damit einhergehenden neuronalen Plastizität. Der initiale Ca²⁺-Einstrom durch Kanäle innerhalb der Zellmembran ermöglicht dabei zunächst die Bildung funktioneller Mikrodomänen. Die darauffolgende Ca²⁺-Freisetzung vom endoplasmatischen Retikulum (ER) führt mittels einer positive feedback-Schleife, der sogenannten Kalzium-induzierten Kalziumfreisetzung (calcium-induced calcium release, CICR), zu einer Signalamplifizierung. Zu den Hauptmediatoren der CICR zählen dabei Ryanodin-Rezeptoren (RyRs) and Inositol (1,4,5)-triphosphat-Rezeptoren (IP3Rs). Im Gehirn überwiegt dabei die Expression des Ryanodin-Rezeptor 2 (RyR2)-Subtyps, welcher sowohl an Lern- und Gedächtnisvorgängen als auch neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer beteiligt ist. Wir konnten zeigen, dass die chronische Behandlung von Mäusen mit dem psychoaktiven Alkaloid Nikotin zu einer RyR2-abhängigen Veränderung der Genexpression und der damit verbundenen neuronalen Plastizität führt. In diesem Zusammenhang basiert einer unserer Forschungsschwerpunkte auf der Identifizierung der Bedeutung von Ca²⁺-Remodeling bei der Regulation von Genexpressionsprogrammen und kognitiven Funktionen. Darüber hinaus möchten wir RyR2-abhängige epigenetische Faktoren identifizieren, die an synaptischer Plastizität beteiligt sind.