In unserer Forschung wollen wir auf molekularer Ebene verstehen, wie Virusinfektionen und Neuroinflammation zum Ausbruch und Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen beitragen.

Virusinfektionen wurden kürzlich mit der Entwicklung neuropathologischer Erkrankungen, insbesondere neurodegenerativer Störungen in Verbindung gebracht. Bemerkenswert ist, dass sowohl neurotrope als auch nicht-neurotrope Viren als Krankheitsauslöser identifiziert wurden. Die molekularen Mechanismen sowie virale und immunologische Determinanten, die den neuropathologischen Einfluss von Viren steuern, sind jedoch bisher wenig verstanden. Mit unserer Expertise untersuchen wir den Einfluss (neurotroper) Virusinfektionen auf zerebrale Organoid-Modelle, primäre Zellkulturen und Zelllinien-Modelle, um die Manipulation von Entzündungen, Proteostase und zellulärer Energiehomöostase durch Viren mechanistisch zu erforschen.

Eine übersteuerte angeborene Immunantwort, vor allem sterile oder pathogen-induzierte Entzündung, spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen. Immer mehr Forschungsergebnisse zeigen molekulare Mechanismen auf, die die Rolle von Entzündungen in der Pathogenese verdeutlichen. Um dies zu untersuchen, analysieren wir monogene Entzündungskrankheiten, die mit Neuropathologie assoziiert sind, um die schädlichen Auswirkungen von Entzündungen besser zu verstehen. Interessanterweise haben neuere Erkenntnisse außerdem gezeigt, dass die Aktivierung des angeborenen Immunsystems auch schützende Aspekte im Kampf gegen Neurodegeneration aufweist. Daher konzentriert sich unsere Forschung auch darauf, die molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die das Gleichgewicht zwischen Schutz und Pathologie bei neurodegenerativen Erkrankungen regulieren. Zu diesem Zweck nutzen wir patientenabgeleitete Zellen, Organoid-Modelle sowie detaillierte mechanistische Untersuchungen der beteiligten Signalkaskaden, wobei wir eine Kombination aus räumlicher und Interaktom-Analyse anwenden.

Aufbauend auf unseren Erkenntnissen zur molekularen Biologie der angeborenen Immunität in Verteidigung und Krankheit, streben wir eine präzise Modulation der Immunantwort als therapeutische Strategie an – schädliche Entzündungen sollen gemildert und schützende Reaktionen verstärkt werden. Um hochspezifische Moleküle zu identifizieren und zu optimieren, nutzen wir die umfangreiche Ressource des menschlichen Peptidoms. Chromatographisch getrennte Fraktionen von menschlichem Ausgangsmaterial werden auf ihre immune-modulatorischen Eigenschaften in einem mittleren bis hohen Durchsatz analysiert. Durch iterative Aufreinigung und erneute Analyse der bioaktiven Fraktionen streben wir an, aktiven Peptide zu identifizieren. Diese Peptide werden hausintern synthetisiert und systematisch auf ihre Mechanismen hin untersucht. Als hochflexible Biopolymere werden die Peptidkanidaten funktionell optimiert, wobei eine Kombination aus systematischen und modellgestützten Ansätzen verwendet wird. Ihre therapeutische Anwendung wird in Organoid-Modellen erforscht.

Exom-Analysen im letzten Jahrzehnt haben viele Mutationen in Risikogenen aufgedeckt, die mit der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert sind. Zur Reparatur pathogener Varianten können verschiedene Techniken angewendet werden, von der Unterdrückung der Genexpression mittels shRNAs bis hin zur Genom-Editierung mit CRISPR/Cas9-Systemen (z. B. CRISPR PRIME). Eine große Herausforderung besteht in der zielgerichteten therapeutischen Genomeditierung in Neuronen oder anderen betroffenen Zelltypen. Unser Ansatz nutzt natürliche neurotrope Viren als Vektoren für die Gentherapie. Wir streben an, den Tropismus mehrerer neurotroper Viren (z. B. Lyssaviren, Polyomaviren, Flaviviren) zu untersuchen, ihre molekulare Biologie zu erforschen und rekombinante Viren mit therapeutischer Fracht zu beladen. Darüber hinaus optimieren wir die Zielgenauigkeit von häufig verwendeten Gentherapie-Vektoren wie AAVs und LVs, indem wir natürliche neurotrope virale Glykoproteine integrieren. Diese Vektoren werden für potenzielle therapeutische Anwendungen weiterentwickelt.