Schlaganfallpatientinnen und -patienten haben ein besonders hohes Risiko eine kognitive Beeinträchtigung oder Demenz zu entwickeln. Eine kognitive Beeinträchtigung hat einen großen Einfluss auf die Lebensqualität von Schlaganfallpatienten. Der zeitliche Verlauf einer kognitiven Beeinträchtigung nach Schlaganfall variiert von Patient zu Patient. Zudem können je nach Risikoprofil unterschiedliche kognitive Domänen betroffen sein. Allerdings gibt es bislang nur wenig Evidenz hinsichtlich Risikofaktoren für unterschiedliche kognitive Trajektorien nach Schlaganfall. Meine Arbeitsgruppe forscht deshalb daran, Prädiktoren verschiedener kognitiver Trajektorien nach Schlaganfall besser zu verstehen.

Dabei legen wir einen besonderen Schwerpunkt auf:

• Klinische Studien zu Demenz und kognitiven Beeinträchtigungen nach einem Schlaganfall
• Klinische Studien zu Mechanismen einer Myokardschädigung nach Schlaganfall und deren Einfluss auf eine kognitive Beeinträchtigung nach Schlaganfall

Am DZNE Standort Berlin koordiniere ich die DEMDAS (DZNE – Mechanisms of Dementia After Stroke) Studie und eine Studie im Rahmen der Berlin Aging Study II (BASE-II) zur Assoziation von erhöhten Troponin Werten und kognitiven Einschränkungen. Weiterhin koordiniere ich die Studien PRAISE und DELCODE (DZNE – Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study), sowie eine Studie zur Entwicklung neuartiger Verbindungen zur Prävention Chemotherapie-induzierter Neurotoxizität

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Am DZNE Standort Berlin koordiniere ich folgende Projekte:

Projekt 1:

Die DZNE - Mechanisms of Dementia After Stroke (DEMDAS) Studie, die sich mit Mechanismen von Demenz nach einem Schlaganfall befasst.

Diese multizentrische Studie wird von Herrn Prof. Martin Dichgans koordiniert. Berlin hat sich als aktiv rekrutierendes Zentrum bei dieser an mehreren Zentren durchgeführten Kohortenstudie beteiligt. Als einer der Studienleiter führe ich gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen in Berlin einige Substudien durch. Die wissenschaftlichen Fragestellungen dieser Substudien beinhalten unter anderem: die Rolle zirkulierender antineuraler Autoantikörper im Zusammenhang mit einer Demenz nach einem Schlaganfall; die Rolle von hochsensitivem kardialen Troponin zur Prädiktion von einer kognitiven Beeinträchtigung nach einem Schlaganfall und der Progredienz einer zerebralen Mikroangiopathie.

In ersten Auswertungen konnten wir den Zusammenhang zwischen hochsensitivem kardialem Troponin sowie anti-NMDA Rezeptor-Antikörpern und dem kognitiven Outcome zwölf Monate nach Schlaganfall untersuchen. Hierbei konnten wir zeigen, dass das hochsensitive kardiale Troponin spezifisch mit einer Beeinträchtigung der Exekutivfunktion und Aufmerksamkeit assoziiert ist, also mit kognitiven Defiziten, die typischerweise bei einer vaskulären Demenz auftreten. Patientinnen und Patienten mit anti-NMDA-Rezeptor-Antikörpern zeigten hingegen Beeinträchtigungen in der Gedächtnisfunktion. In weiteren Auswertungen möchten wir die Relevanz des hochsensitiven kardialen Troponins und der anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper für das langfristige Schlaganfall Outcome und Demenz untersuchen.

Publikationen:

Serum anti-NMDA receptor antibodies are linked to memory impairment 12 months after stroke.
Arlt FA, Sperber PS, von Rennenberg R, Gebert P, Teegen B, Georgakis MK, Fang R, Dewenter A, Görtler M, Petzold GC, Wunderlich S, Zerr I, Dichgans M, Prüss H, Endres M; DEMDAS Investigators.
Mol Psychiatry. 2024 Oct 30. doi: 10.1038/s41380-024-02744-w. Online ahead of print.
PMID: 39478168

KCNA2 IgG autoimmunity in neuropsychiatric diseases.
Arlt FA, Miske R, Machule ML, Broegger Christensen P, Mindorf S, Teegen B, Borowski K, Buthut M, Rößling R, Sánchez-Sendín E, van Hoof S, Cordero-Gómez C, Bünger I, Radbruch H, Kraft A, Ayzenberg I, Klausewitz J, Hansen N, Timäus C, Körtvelyessy P, Postert T, Baur-Seack K, Rost C, Brunkhorst R, Doppler K, Haigis N, Hamann G, Kunze A, Stützer A, Maschke M, Melzer N, Rosenow F, Siebenbrodt K, Stenør C, Dichgans M, Georgakis MK, Fang R, Petzold GC, Görtler M, Zerr I, Wunderlich S, Mihaljevic I, Turko P, Schmidt Ettrup M, Buchholz E, Foverskov Rasmussen H, Nasouti M, Talucci I, Maric HM, Heinemann SH, Endres M; DEMDAS study group; Komorowski L, Prüss H.
Brain Behav Immun. 2024 Mar;117:399-411. doi: 10.1016/j.bbi.2024.01.220. Epub 2024 Feb 2.
PMID: 38309639

High-Sensitivity Cardiac Troponin T and Cognitive Function Over 12 Months After Stroke-Results of the DEMDAS Study.
von Rennenberg R, Nolte CH, Liman TG, Hellwig S, Riegler C, Scheitz JF, Georgakis MK, Fang R, Bode FJ, Petzold GC, Hermann P, Zerr I, Goertler M, Bernkopf K, Wunderlich S, Dichgans M, Endres M; DEMDAS investigators *.
J Am Heart Assoc. 2024 Mar 19;13(6):e033439. doi: 10.1161/JAHA.123.033439. Epub 2024 Mar 8.
PMID: 38456438

Projekt 2:

Assoziation von erhöhten Troponinwerten und einer kognitiven Beeinträchtigung: Ergebnisse der Berlin Aging Study II (BASE-II). In diesem Projekt haben wir getestet, ob erhöhte Werte des hochsensitiven kardialen Troponins unabhängig von anderen Variablen mit einer kognitiven Beeinträchtigung assoziiert sind und einen Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz darstellen (Nolte und Endres, 2014). In die Berlin Aging Study II (BASE-II) wurden 1700 Bewohner der Metropolregion Berlin im Alter von über 60 Jahren eingeschlossen und ausführlich untersucht. In unserer Auswertung waren subklinisch erhöhte Troponinwerte mit einer Abnahme der kognitiven Leistung über 7 Jahre assoziiert.

Publikationen:

High-Sensitivity Cardiac Troponin T and Cognitive Decline in Older Adults: Results of the Berlin Aging Study II.
von Rennenberg R, Liman T, Nolte CH, Nave AH, Scheitz JF, Düzel S, Regitz-Zagrosek V, Gerstorf D, Steinhagen-Thiessen E, Demuth I, Endres M.
Gerontology. 2023;69(2):140-148. doi: 10.1159/000523845. Epub 2022 May 5.
PMID: 35512662

Projekt 3: Die PRediction of Acute coronary syndrome in acute Ischemic StrokE (PRAISE) Studie - eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie.

Übergeordnetes Ziel der Studie war Faktoren zu identifizieren, die bei Schlaganfallpatienten mit einem Myokardinfarkt assoziiert sind. In die Studie eingeschlossen wurden 247 Patienten mit einem akuten ischämischen Schlaganfall und einer Troponin-Erhöhung bzw. einem dynamischen Troponinverlauf. Ergänzend zu unseren Arbeiten in der BASE-II und DEMDAS-Studie ist ein weiteres Ziel der PRAISE Studie, den Zusammenhang zwischen erhöhten Troponinwerten und neurokognitiver Beeinträchtigung bei Schlaganfallpatienten besser zu verstehen. Die Studie wurde deutschlandweit interdisziplinär von Neurologen und Kardiologen durchgeführt. Dazu fand erstmalig eine Kooperation zwischen dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK) und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) statt. Koordiniert wurde die Studie am Centrum für Schlaganfallforschung Berlin (CSB) der Charité - Universitätsmedizin Berlin. Die PRAISE-Studie konnte zeigen, dass eine Erhöhung des hochsensitiven kardialen Troponins über das fünffache der Norm bei Schlaganfallpatienten mit einem Typ 1 Myokardinfarkt assoziiert ist. In einer randomisierten Studie soll nun geklärt werden, ob eine frühe invasive Diagnostik und Therapie inkl. Koronarangiographie bei Schlaganfallpatienten mit hoher Prätestwahrscheinlichkeit für einen Typ 1 Myokardinfarkt die Prognose verbessert.   

Publikationen:

PRediction of acute coronary syndrome in acute ischemic StrokE (PRAISE) - protocol of a prospective, multicenter trial with central reading and predefined endpoints.
Nolte CH, von Rennenberg R, Litmeier S, Scheitz JF, Leistner DM, Blankenberg S, Dichgans M, Katus H, Petzold GC, Pieske B, Regitz-Zagrosek V, Wegscheider K, Zeiher AM, Landmesser U, Endres M.
BMC Neurol. 2020 Aug 27;20(1):318. doi: 10.1186/s12883-020-01903-0.
PMID: 32854663

Type 1 Myocardial Infarction in Patients With Acute Ischemic Stroke.
Nolte CH, von Rennenberg R, Litmeier S, Leistner DM, Szabo K, Baumann S, Mengel A, Michalski D, Siepmann T, Blankenberg S, Petzold GC, Dichgans M, Katus H, Pieske B, Regitz-Zagrosek V, Braemswig TB, Rangus I, Pepic A, Vettorazzi E, Zeiher AM, Scheitz JF, Wegscheider K, Landmesser U, Endres M.
JAMA Neurol. 2024 Jul 1;81(7):703-711. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.1552.
PMID: 38829625

Projekt 4: DZNE Innovation to Application - Entwicklung neuartiger Verbindungen zur Prävention Chemotherapie-induzierter Neurotoxizität

Neurologische Nebenwirkungen sind eine häufige Komplikation einer Tumortherapie. Neben einer Schädigung des peripheren Nervensystems mit Symptomen wie Taubheit, Missempfindungen, Schmerzen oder Lähmungserscheinungen, leiden eine Vielzahl aller Behandelten zusätzlich unter Einschränkungen des Gedächtnisses. Neurologische Therapiefolgen erzwingen häufig eine Veränderung des Behandlungsplans und führen zu einer oft langanhaltenden Einschränkung der Lebensqualität. Bislang existieren oft nur symptomatische Behandlungsmöglichkeiten beispielsweise für Schmerzen, nicht aber eine wirksame Prävention dieser Folgeerkrankungen. Aufbauend auf eigenen präklinischen Arbeiten, insbesondere den aktuellen Untersuchungen zu Chemotherapie-induzierten Nervenschäden (CICARO-Studie, NCT02753036), Immuncheckpoint-Inhibitor assoziierten neurologischen Nebenwirkungen (TITAN2-Studie, DRKS00012668) oder CAR-T Zelltherapie assoziierten Nebenwirkungen (COHERENCY-Studie, DRKS00031604), entwickeln wir neue Untersuchungsmodelle und Therapiestrategien zur Behandlung Tumortherapie-induzierter Neurotoxizität.

Publikationen:

Chemotherapy-induced cognitive impairment and its long-term development in patients with breast cancer: results from the observational CICARO study.
Kerkmann A, Schinke C, Dordevic A, Kern J, Bangemann N, Finck J, Blohmer JU, Ruprecht K, Göpfert JC, Otto C, Materne B, Endres M, Boehmerle W, Huehnchen P.
Oncologist. 2024 Oct 15:oyae268. doi: 10.1093/oncolo/oyae268. Online ahead of print.
PMID: 39403794

Neurofilament proteins as a potential biomarker in chemotherapy-induced polyneuropathy.
Huehnchen P, Schinke C, Bangemann N, Dordevic AD, Kern J, Maierhof SK, Hew L, Nolte L, Körtvelyessy P, Göpfert JC, Ruprecht K, Somps CJ, Blohmer JU, Sehouli J, Endres M, Boehmerle W.
JCI Insight. 2022 Mar 22;7(6):e154395. doi: 10.1172/jci.insight.154395.
PMID: 35133982

Projekt 5: Die DZNE – Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia (DELCODE) Studie

Dieses Projekt baut auf den Ergebnissen der BASE-II und DEMDAS-Studie auf, in der wir zeigen konnten, dass das hochsensitive kardiale Troponin sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch bei Schlaganfallpatienten mit einer kognitiven Verschlechterung assoziiert ist. Das primäre Ziel dieses Projekts ist die Assoziation zwischen Troponin und kognitiver Verschlechterung bei Menschen mit subjektiver kognitiver Beeinträchtigung zu untersuchen. Hierzu werden wir Daten aus der DELCODE-Studie sowohl im Querschnitt als auch longitudinal auswerten. Um zu untersuchen, ob der Zusammenhang zwischen Troponin und kognitiver Beeinträchtigung abhängig vom Stadium einer Alzheimer-Erkrankung ist, werden wir die Auswertungen sowohl in der gesamten Studienpopulation als auch in den einzelnen Subpopulationen der DELCODE-Studie durchführen (d.h. bei Menschen mit subjektiver kognitiver Beeinträchtigung, Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und gesunden Kontrollprobanden). Um die pathophysiologischen Mechanismen, die der Assoziation zwischen Myokardschädigung und kognitiver Beeinträchtigung zugrunde liegen, besser zu verstehen, werden wir auch den Zusammenhang zwischen Troponin und White Matter Hyperintensities im MRT untersuchen. Unsere Hypothese ist, dass erhöhte Troponinwerte mit einem höheren Schweregrad einer zerebralen Small Vessel Disease (gemessen am Volumen der White Matter Hyperintensities) assoziiert ist.