Unsere Arbeitsgruppe untersucht, wie das Immunsystem auf Veränderungen im Gehirn während des gesunden Alterns und bei Neurodegeneration reagiert. Außerdem erforschen wir, wie Immunzellen den Beginn, das Fortschreiten und den Schweregrad neurodegenerativer Erkrankungen beeinflussen können. Um die Mechanismen dieser wechselseitigen Interaktionen zu entschlüsseln, nutzen wir modernste Methoden wie hochdimensionale Durchflusszytometrie, Einzelzell-(Multi-)Omics-Techniken und Spatial Transcriptomics.

Rolle von T-Zellen im ZNS während neurodegenerativer Erkrankungen und Alterung

Ein zentrales Ziel unserer Forschung ist es, zu verstehen, wie verschiedene pathologische oder subklinische Veränderungen im ZNS durch T Zellen beeinflusst werden. Dazu untersuchen wir die transkriptionellen und phänotypischen Anpassungen von T Zellen während ihrer Einwanderung ins ZNS und identifizieren Signalwege und Transkriptionsfaktoren, die die Bildung und Funktion dieser im ZNS residenten T Zellen regulieren. Mithilfe von Krankheitsmodellen für neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer und seltener neurodegenerativer Erkrankungen, sowie Modellen für physiologische Veränderungen wie beschleunigtes Altern, erforschen wir den Ursprung und die Funktion von T Zellen im ZNS, ihre Entwicklungstrajektorien, Klonalität und ihre Interaktionen mit anderen Zelltypen, einschließlich Mikroglia.

Einzelzell-(Multi-)Omics Untersuchungen des ZNS bei Entzündungen und Neurodegeneration

Unsere Gruppe widmet sich der Erforschung der Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen auf Einzelzellebene. Dafür erstellen wir Zellatlanten und nutzen multimodale Omics-Daten, darunter Single-Nucleus-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq), Einzelzell-ATAC-Sequenzierung (scATAC-seq), Spatial Transcriptomics sowie Multi-Omics-Daten, die wir mit Techniken wie SHARE-seq, 10X Genomics und BD Rhapsody Einzelzell-Sequenzierung gewinnen. Zu unseren aktuellen Projekten gehört eine zentrenübergreifende Zusammenarbeit zur Erstellung eines Zellatlas des humanen Striatums. Darüber hinaus untersuchen wir transkriptionelle Veränderungen in den Neuronen des Striatums von Parkinson-Patienten, um ein tieferes Verständnis für den Verlust des dopaminergen Inputs auf molekularer Ebene bei Parkinson zu erlangen.

Wir wollen auch beschreiben, wie akute Infektionen und chronische Entzündungen im Laufe des Lebens die Reaktivität des Immunsystems im ZNS beeinflussen können. Mikroglia, die angeborenen Immunzellen des Gehirns, können sich an frühere Reize "erinnern" und ihre Reaktivität entsprechend anpassen, was tiefgreifende Auswirkungen auf das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer haben könnte. Um dieses "angeborene Immungedächtnis" zu erforschen, setzen wir modernste Einzelzell-Multi-Omics-Techniken ein, um die Genexpressionsprofile und epigenetischen Zustände der Mikroglia als Reaktion auf verschiedene Immunherausforderungen zu entschlüsseln.

Heterogenität von Mikroglia im ZNS

Ein weiterer wichtiger Aspekt unserer Forschung ist die CRISPR-Cas9-basierte Genom-Editierung, die als dynamisches Werkzeug zur Verfolgung der Zellabstammung dient und bei der Teilung auf Tochterzellen übertragen wird. Mit diesem System wurde ein Tiermodell entwickelt, das in der Lage ist, den Zellzustand auf Einzelzell-Ebene zu erfassen. So können Abstammungslinien von Zellen sowohl unter homöostatischen als auch unter pathologischen Bedingungen identifiziert werden. Unsere LINC-Maus stellt ein vielversprechendes Instrument dar, um die Funktion der Mikroglia bei neurodegenerativen Erkrankungen besser zu verstehen.

Die Rolle der peripheren Immunität in der Neuropathologie

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf den systemischen Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit. In einer großen DZNE-Kohortenstudie nutzen wir hochauflösende Techniken, um das Zusammenspiel zwischen neurodegenerativen Prozessen und der peripheren Immunität zu charakterisieren. Wir untersuchen, wie Immunprozesse bei Patienten im Frühstadium der Demenz und bei Personen mit Alzheimer-Risiko zum Fortschreiten der Krankheit beitragen und die Entwicklung von Biomarkern für frühe therapeutische Interventionen ermöglichen können.

Im Rahmen des europäischen Forschungsprojekts NeuroCOV zielen wir darauf ab, Immunsignaturen im peripheren Blut zu identifizieren, die mit langfristigen neurologischen Komplikationen von COVID-19 in Verbindung stehen. Dazu führen wir eine umfassende multidimensionale Hochdurchsatz-Einzelzellanalyse von peripheren mononukleären Blutzellen auf Protein- und Transkriptomebene durch. Dieser Ansatz ermöglicht es uns, die zellulären und molekularen Mechanismen aufzudecken, die dem kognitiven Verfall und den neurodegenerativen Prozessen zugrunde liegen, welche die neurologischen und neuropsychiatrischen Symptome bei NeuroCOVID-Patienten verursachen.