Dirk Isbrandt untersucht molekulare Mechanismen, die krankheitsassoziierte Veränderungen in der zellulären Erregbarkeit verursachen. Mit Hilfe transgener Mausmodelle erforscht er insbesondere die Auswirkung krankheitsassoziierter Mutationen auf neuronale Ionenkanäle, welche die so genannten 'Kanalopathien' verursachen. Seine Forschung schließt unter anderem die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung der Mutationen in den Ionenkanalgenen und das Erzeugen entsprechender genetischer Mausmodelle ein. Diese ermöglichen es ihm, die Auswirkungen einer reversiblen funktionellen Inaktivierung oder eines chronischen Verlusts von neuronalen Ionenkanälen zu untersuchen. Zu diesem Zweck verwendet er eine multidimensionale Strategie, um die Veränderungen der Netzwerkaktivitäten im Hippocampus, im Kortex und in den Basalganglien zu ergründen und mit den Verhaltensantworten und kognitiven Funktionen zu korrelieren. Des Weiteren zielt seine Forschung auf das Testen pharmakologischer Therapien ab, um die beobachteten Veränderungen in der Netzwerkaktivität zu verhindern oder zu mindern bzw. zu normalisieren.

Ein weiterer seiner Forschungsschwerpunkte liegt seit einigen Jahren auf der Untersuchung der pathophysiologischen Auswirkungen zerebraler Kreatinmangelsyndrome. Es handelt sich dabei um eine Gruppe von kürzlich identifizierten schweren Erkrankungen, welche die Synthese und den Transport von Kreatin beeinflussen.